1. 什么是生物刺激剂(CaHA·PLLA)
美容医疗领域持续向着不仅暂时改善面部外观，而且解决衰老根本原因的低创伤治疗方法转变（Tam 2024）。在这些进步的核心是「生物刺激剂」。
生物刺激剂是指注射到体内时能诱发新胶原蛋白生成（新胶原蛋白生成），改善肌肤质感，恢复弹性，长期补充面部体积的药物。目前已成为美容医疗实践中不可或缺的工具，提供持久、自然外观的效果和高安全性配置（Tam 2024）。
代表性生物刺激剂制剂
- 羟基磷灰石钙（CaHA）：CaHA是类似于组成骨骼和牙齿的无机物质的微粒（微球），通常悬浮在甘油或羧甲基纤维素钠等载体凝胶中注入到组织中（Christensen 2009）。它在组织内既提供结构性充填效果，又具有生物刺激剂的特性，主要激活成纤维细胞活性和胶原蛋白合成（Tam 2024）。
- 聚乳酸（PLLA）：PLLA是可生物降解的合成聚合物微粒，注射时悬浮在甘露醇、水、羧甲基纤维素钠等中使用（Christensen 2009）。PLLA在组织内分解为乳酸，吸引巨噬细胞。随后，巨噬细胞释放生长因子，激活成纤维细胞促进胶原蛋白合成，通过炎症反应级联发挥作用（Tam 2024）。
这些注射剂与仅通过物理方式填充空间和保持水分的传统均质聚合物凝胶（通常的玻尿酸等）不同，其一部分或全部充填效果取决于宿主对微粒的异物反应（巨噬细胞或异物巨细胞反应等），因此也被称为「刺激剂（stimulator）」。可分解的微粒（如PLLA和CaHA）在细胞外基质中缓慢分解，在长期内产生持续效果（Christensen 2009）。
2. 与HA的联合机制
美容医疗领域出现了新趋势，越来越多的关注点转向将生物刺激剂与玻尿酸（HA）等其他已确立治疗方法相结合的「组合方法」。这基于这样的认识：同时处理衰老过程的多个方面，可以获得比单一治疗方法更全面和持久的美容效果（Tam 2024）。
玻尿酸（HA）的作用和作用
HA充填剂主要以即时增容效果而闻名，但在成纤维细胞信号传导和细胞外基质（ECM）重塑中也发挥重要作用。HA通过与细胞表面CD44受体的结合来支持成纤维细胞的激活，引起丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等下游途径。该信号传导促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积（Tam 2024）。
CaHA与HA联合的协同效应
将CaHA与HA相结合可实现协同效应，HA提供即时保湿和饱满感（体积），而CaHA通过TGF-β途径推进长期胶原蛋白合成。CaHA引发的微小炎症动员巨噬细胞，后者向成纤维细胞发出信号启动胶原蛋白合成。联合治疗被认为为组织带来双重益处：即时物理充填和持续组织年轻化（Tam 2024）。
PLLA与HA联合的协同效应
PLLA与HA的联合也显示有助于组织重塑的效果。在PLLA分解为乳酸伴随的巨噬细胞动员和胶原蛋白生成过程中，HA可以保留水分，为成纤维细胞活性创造合适的环境。这样，将生物刺激剂的结构改善·组织再生与HA的直接补水和体积补充相结合，可在面部和身体轮廓塑形中发挥强大效果（Tam 2024）。
3. 组合治疗的证据
关于CaHA、PLLA等生物刺激剂与HA充填剂相结合的组合治疗，已报告了多项研究结果作为具体的临床证据（Tam 2024）。
CaHA与HA充填剂联合的证据
- Godin等人（2006）的研究： 对72名被试者进行了比较，比较了单独使用CaHA型填充剂与CaHA和HA型填充剂的联合使用。结果显示，接受联合治疗的患者报告了更高的整体满意度，更有可能向他人推荐该治疗。该研究强调了将HA填充剂和CaHA结合用于更全面的面部年轻化的附加价值（Tam 2024）。
- Chang等人（2020）的研究： 对25名被试者进行了研究，将CaHA和HA填充剂联合使用于法令纹、下颌线和耳后部的年轻化。在短期和长期随访中，皱纹严重程度均显示一致的改善。此外，皮肤活检显示真皮胶原蛋白束增加，没有过度炎症，表明这是一种安全有效的组合，可用于强调面部特征（Tam 2024）。
- Fakih-Gomez等人（2022）的研究： 在41名被试者中使用了CaHA和采用结合多密度基质（CPM）技术的HA预混物。结果显示下颌线美学有显著改善，其益处持续长达12个月。该研究突出了将这两种填充剂结合用于面部轮廓塑形的长期效果（Tam 2024）。
- Yutskovskaya等人（2024）的研究： 对8名被试者进行了比较，比较了CaHA和CPM-HA填充剂的分阶段注射（时间差注射）与同时注射。结果表明，分阶段注射提供了更好的皮肤重建效果，由弹性纤维的强力形成和血管新生证实（Tam 2024）。
- Felix Bravo等人（2022）的研究： 对15名被试者进行的研究中，CaHA和HA填充剂的组合通过超声波检查确认真皮厚度和均匀性显著增加。此外，所有参与者都报告了高满意度（Tam 2024）。
关于PLLA和HA填充剂联合使用的证据
- Faria等人（2023）的研究： 评估了臀部建模方案中PLLA的胶原蛋白生物刺激与HA的增容联合治疗。该研究同样未报告并发症，表明改善了臀部外观并有助于增容（Tam 2024）。
4. 部位使用区分
生物刺激剂和HA填充剂的联合使用，或各自单独使用，根据目标组织的解剖学特征和老化状态，在不同部位进行区分使用。
面部和下颌周围（轮廓塑形和年轻化）
对面部各部位的组合治疗旨在同时改善衰老相关的体积减少和皮肤松弛（Tam 2024）。
- 中面部、下面部（Midface, lower face）： 对于颧骨凹陷和下颌线（下颌线）松弛，CaHA和HA被联合使用。Fakih-Gomez等人的研究证实，向这些部位的注射改善了下面部松弛，整顿了脸型（Tam 2024）。
- 法令纹（Nasolabial fold）： 对于深法令纹，HA的即时物理增容加上CaHA对周围组织的紧致和长期胶原蛋白生成是有效的（Tam 2024）。
- 颞部、颧部、下颌部（Temporal, malar, and jaw regions）： Felix Bravo等人的方案中，使用扇状技术将CaHA注入这些部位，并将HA注入真皮下层，从而改善面部整体松弛，增加真皮厚度（Tam 2024）。
- 耳后部（Post-auricular）： Chang等人的研究表明，这种组合对改善衰老引起的耳后皮肤松弛和面部年轻化也很有效（Tam 2024）。
躯干、四肢（身体轮廓塑形）
- 臀部（Buttocks / Glutes）： Faria等人实施了将HA体积补充与PLLA生物刺激相结合的臀部塑形方案。这样可以改善广泛组织的质感并提升轮廓（Tam 2024）。
- 颈部、胸部（Neck, décolleté）： 针对颈部及胸部皱纹和皮肤弹性下降，通常使用稀释后的CaHA或PLLA，与HA或能量类设备相结合可发挥显著效果（Tam 2024）。
鼻部（非手术鼻部整形）
非手术鼻部整形的鼻部轮廓塑形中，主要因为其强大的体积塑形能力和安全性，常常使用HA或CaHA。根据DeVictor等人（2021）的荟萃分析，鼻部填充物中最常用的物质是HA（占患者的75.67%），其次是CaHA（18.92%）（DeVictor 2021）。Williams等人（2020）的系统评价也同样显示，鼻部填充物主要为HA（73.38%）和CaHA（12.44%）（Williams 2020）。
在鼻部注射中，HA具有透明质酸酶这样的「逆转剂（溶解剂）」，因此在血管闭塞或过度注射的紧急情况下，可以分解和修正，被认为是更安全的选择（DeVictor 2021）。另一方面，CaHA的优点是持续时间长，但由于不存在特异性溶解剂，在出现并发症时难以处理，一些医生不推荐在鼻部使用CaHA（Williams 2020）。虽然关于鼻部HA和CaHA「联合」使用的具体大规模研究很少，但已经建立了根据鼻部解剖结构（鼻背、鼻尖、鼻柱等）将HA深层注入骨膜上方和软骨膜上方以构建结构的技术（Trevidic 2022）。
5. 风险和注意事项
使用生物刺激剂或HA填充剂进行的治疗及其联合疗法虽然具有许多优势，但也伴随着各种并发症的风险。适当的患者选择和术后监测是必不可少的（Tam 2024）。
轻度至中度并发症
- 红斑和淤血（Erythema and bruising）：当CaHA或PLLA与HA或能量基治疗相结合时，注射部位的暂时性红斑和轻度淤血被频繁报道。约30%的患者可能出现红斑，通常在治疗后数小时出现，数天内消退。这些症状的管理建议包括冷敷（冰敷）、使用温和止痛剂和避免剧烈运动（Tam 2024）。
- 肿胀和迟发性红斑：治疗后，约20%的患者可能出现轻度至中度肿胀，通常在一周内消退。但在部分病例（约15%）中，可能会观察到超过两周的迟发性红斑。这种持久性炎症需要通过局部皮质类固醇软膏等方法进行管理（Tam 2024）。
严重并发症
- 结节和肿块（Nodules and lumps）：10-15%的患者在治疗后数周至数月后可能出现结节或可触及的「肿块」。这很可能是由于填充剂的生物刺激特性（促进胶原蛋白生成的异物反应）引起的。管理策略包括病变内皮质类固醇注射以缓解炎症，对于持久结节，考虑进行外科切除。对于PLLA，建议进行按摩以帮助产品分散（Tam 2024）。
- 肉芽肿（Granulomas）：在治疗后的数个月内，3-5%的病例中可能会形成肉芽肿或硬的炎症性肿块。对此也会注射高剂量的类固醇，如果具有抵抗性，则考虑手术切除（Tam 2024）。
- 血管并发症（Vascular complications）：虽然罕见，但在不到全部病例的1%中会发生严重的血管并发症。这是由于填充剂误被注入血管内（血管内注射）或注射量过大导致血管压迫引起的。症状包括即时苍白和剧烈疼痛（Tam 2024）。
- 皮肤坏死和视力丧失：如果血管闭塞未经治疗，可能会导致皮肤坏死（低于0.5%）或因视网膜动脉闭塞而失明等灾难性后果。特别是鼻部、眉间和法令纹是血管并发症的高风险部位（DeVictor 2021）（Trevidic 2022）。
并发症的管理和法律风险应对
对于HA相关的血管闭塞病例，管理包括高剂量透明质酸酶的即时给药、温热敷料和使用血管扩张药物来改善血流。另一方面，对于CaHA引起的坏死，由于透明质酸酶无效，需要口服抗生素、局部伤口护理以及必要时的高压氧疗法等支持性治疗（Tam 2024）。
此外，在进行这些复合治疗时，获得患者关于不良事件潜在风险的完整知情同意是最重要的。应清楚地记录并沟通预期结果、局限性以及包括肉芽肿和血管障碍等罕见和严重后果在内的并发症管理的具体程序，从而能够设定现实的期望值，减少患者不满和随之而来的法律纠纷（医疗法律风险）的可能性（Tam 2024）。
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6. 总结
结合使用生物刺激剂（CaHA或PLLA）和HA填充剂的治疗方法是美容医学中非常有前景的方法，因为它既能持续促进胶原蛋白和弹性蛋白的生成，又能提供即时体积补充。这些组合可能会比单一治疗方法带来更全面和长期的美容改善，许多研究报告了患者的高满意度（Tam 2024）。
然而，目前的文献存在一些限制，包括治疗方案的不一致性、样本量较小以及缺乏关于长期有效性的客观指标。此外，对于这些组合如何影响细胞信号传导或特定胶原蛋白生成途径的分子级机制的理解还不够充分（Tam 2024）。
包括在鼻子等解剖学上复杂且风险高的部位应用的情况，医生必须具备深厚的解剖学知识、进行恰当的患者评估和谨慎的产品选择，以最大限度地降低并发症风险（Trevidic 2022）。今后，需要进行更多使用标准化方案的长期研究和先进的组织学和分子分析，以完全确立安全性和有效性，并为实践制定基于证据的指南（Tam 2024）。
本文作者
中村 宏光医生
Zetith Beauty Clinic 银座·大阪·福冈
具有在日本国内及国际学会发表研究成果的实绩，同时负责Zetith Beauty Clinic全体的技术指导和教育。专门从事基于解剖学基础的精密美容医学，追求针对每个人的骨骼和组织进行自然效果的调整。